高津心音メンタルクリニック｜心療内科・精神科 川崎市 溝の口

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セロトニン症候群
の症状・診断・治療について

公開日 2023.10.30

症状

抗うつ薬をはじめとした、セロトニンに作用する薬剤を内服中に、精神症状、神経・筋症状、自律神経症状が生じる副作用をセロトニン症候群と呼びます1）。

精神症状には主に以下の症状が生じます1）、2）。

神経・筋症状には主に以下の症状が生じます1）、2）。

自律神経症状には主に以下の症状が生じます1）、2）。

代表的な症状として振戦・ミオクローヌス、発熱、発汗、不安・焦燥感がみられます2）、（図1）。

図1 セロトニン症候群の代表的な症状

セロトニン症候群の代表的な症状

診断

広く使用されている診断基準に以下の3つの診断基準があります。

Sternbachの診断基準

図2 Hunter Serotonin Toxicity Criteria

Hunter Serotonin Toxicity Criteria

Rudomskiらの診断基準

鑑別では、悪性症候群、甲状腺クリーゼ、脳炎、中枢性抗コリン薬中毒、抗うつ薬中断症候群、アルコール離脱症候群、悪性高熱症等が挙げられますが、悪性症候群との鑑別が最も問題となります1）。

悪性症候群では血液検査で白血球増加、CK値上昇、AST・ALT値上昇の頻度が多いものの、セロトニン症候群では頻度が少ない傾向にあります3）。

また、身体所見ではセロトニン症候群ではミオクローヌス、腱反射亢進が生じやすいですが、悪性症候群での頻度はまれです3）、（図3）。

図3 セロトニン症候群と悪性症候群の鑑別

セロトニン症候群と悪性症候群の鑑別

疫学

Nguyenらは、米国の保険データを元にした解析で、セロトニンに作用する薬を処方された患者の0.09～0.23%にセロトニン症候群が発生したと報告しています4）。

フランスの医薬品安全監視データを元にした解析では、薬剤クラスでは以下の順に発症が多い割合でした2）、（図4）。

図4 セロトニン症候群を発症した薬剤クラスの割合

個々の薬剤では以下の順に発症が多い割合でした2）、（図5）。

図5 セロトニン症候群を発症した薬剤の割合

セロトニン症候群を発症した薬剤の割合

トラマドールはSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害）作用を有しており5）、（図6）、セロトニン再取り込み阻害作用によりセロトニン症候群が発症するリスクがあります6）。

図6 抗うつ薬のSNRIとトラマドールのSNRI作用の比較

抗うつ薬のSNRIとトラマドールのSNRI作用の比較

抗菌剤のリネゾリド（先発医薬品名：ザイボックス）は、MAO-A（モノアミンオキシダーゼA）、MAO-B（モノアミンオキシダーゼB）阻害作用を有しており7）、MAO阻害作用がセロトニン症候群の発症に関与するとされています8）。

炭酸リチウムはセロトニン合成、放出を増加させ9）、10）、シナプス後セロトニン受容体を活性化させることが、セロトニン症候群の発症に関与していると示唆されています11）。

リスク因子として以下が挙げられています2）。

2剤以上の併用では以下の順に発生率が高かったことが報告されています2）、（図7）。

図7 セロトニン症候群を発症した2剤の薬剤の組み合わせの割合

セロトニン症候群を発症した2剤の薬剤の組み合わせの割合

SSRIとトラマドールの併用では、特にパロキセチンとトラマドールの併用がリスクが高いことが報告されています2）。

パロキセチンがトラマドールを代謝するCYP2D6の働きを阻害するため、よりリスクが高くなることが要因となります2）。

WHOのデータを元にした解析では、オピオイドと他剤との相互作用によるセロトニン症候群の発症割合はトラマドールが最も高い割合でした12）、（図8）。

図8 各オピオイドと他剤との相互作用によるセロトニン症候群の発症割合

各オピオイドと他剤との相互作用によるセロトニン症候群の発症割合

咳止め薬のデキストロメトルファン（先発医薬品名：メジコン）もSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害）作用があり、抗うつ薬以外の薬剤としては比較的強いセロトニン再取り込み阻害作用を有しています13）、（図9）。

図9 抗うつ薬のSSRIと咳止め薬のデキストロメトルファン（メジコン）のSNRI作用の比較

抗うつ薬のSSRIと咳止め薬のデキストロメトルファン（メジコン）のSNRI作用の比較

そのため、SSRIとの併用でセロトニン症候群が発症するリスクがあります12）。

抗菌薬のリネゾリドは、SSRIのエスシタロプラム及び、癌疼痛治療薬のメサドン（医薬品名：メサペイン）と併用した際にセロトニン症候群の発症リスクが高くなることが報告されています14）、（図10）。

図10 リネゾリドとの相互作用によりセロトニン症候群を発症するリスクのある薬剤

リネゾリドとの相互作用によりセロトニン症候群を発症するリスクのある薬剤

片頭痛治療薬のトリプタン製剤はセロトニンの受容体に作用（セロトニン5-HT1B・1D受容体作動薬）することから、SSRIとの併用でセロトニン症候群の発症のリスクがあるとされていますが、Orlovaらは、米国のデータを元にした解析で、トリプタンとSSRIの併用によるセロトニン症候群発症のリスクは低いことを報告しています15)、（図11）。

図11 トリプタンとSSRIを併用した際のセロトニン症候群発症のリスク

トリプタンとSSRIを併用した際のセロトニン症候群発症のリスク

病態

セロトニン症候群はセロトニン5-HT1A受容体の過剰な活性化を中心に、セロトニン5-HT2A受容体の活性化及び阻害の両者が関与し発症すると考えられています16）、17）、（図12）。

図12 セロトニン症候群の発症機序

セロトニン症候群の発症機序

治療

治療はまず原因の薬剤の中止、補液、体温冷却を行います。

症状が中等度以上の場合、抗セロトニン作用を有するシプロヘプタジン（先発医薬品名：ペリアクチン）を使用します。

症状に応じて、12mgまで投与し、症状が持続すれば2時間おきに2mgずつ増量します18）。

最高用量は24mg/日程度まで使用されます1）。

安定後は8時間ごとに6mgの維持投与を行います17）。

第1世代抗精神病薬のクロルプロマジン（医薬品名：コントミン）の有効性も報告されています19）。

不安・焦燥やミオクローヌスに対しては、クロナゼパム、ジアゼパムが有効で使用されます1）。

悪性症候群の治療薬であるダントロレン（医薬品名：ダントリウム）のセロトニン症候群への有効性は不明ながら、鑑別困難な場合はセロトニン症候群を悪化させることはないため、使用が検討されるとされています1）。

セロトニン症候群を発症後のうつ病治療では、シプロヘプタジンから合成され、抗セロトニン作用を有するミアンセリン（医薬品名：テトラミド）、ミアンセリンから開発された、同じく抗セロトニン作用を有するセチプチリン（医薬品名：テシプール）が選択肢となります。

ラットをモデルにした研究では、セロトニン症候群の症状がミアンセリンで改善されたことが報告されています20）。

またノルアドレナリン再取り込み阻害薬として作用し、セロトニンへはほとんど影響しないマプロチリン（医薬品名：ルジオミール）も選択肢となります。

参考

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執筆者：
高津心音メンタルクリニック
院長 宮本浩司

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