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睡眠薬について④
ロゼレム、メラトベル

メラトニン受容体作動薬について

メラトニン受容体作動薬にはメラトニン(商品名:メラトベル)とラメルテオン(商品名:ロゼレム)があります。

メラトニンは主として脳の松果体という部分から分泌されるホルモンで、セロトニンから作られます。

メラトニンM1受容体、M2受容体というところに作用し、夜になると眠くなるように働きます。

日中に自然な太陽光を浴びることで、夕方以降に分泌量が促進されます。

一方でスマートフォン、パソコンなどから出るブルーライトはメラトニンの分泌を抑制し、不眠の原因となります 1)。

また、メラトニンは睡眠と覚醒のリズムに関わっており、メラトニンM1受容体がより大きく関与していることがわかってきています 2)、3)。

脳の中でホルモンとして分泌しているものと同じものを薬にしたものがメラトベルです。

メラトベルは小児の神経発達症のみの保険適応で成人にはまだ処方することができません(2021年2月時点)。

ロゼレムはメラトニンと似た構造式(図1)でメラトニンM1受容体、M2受容体に作用し、催眠作用をもつ睡眠薬です。

ロゼレムとメラトニンの作用の強さの比較を図に示します(図2)。

ロゼレムは入眠への効果は穏やかですが、以下のような特色があります。

  • せん妄の予防と治療に有効であること報告されています 4)、5)。
    せん妄は高齢者の入院や手術後に生じることが多く、突然の環境変化や手術の影響などの要因が重なることによって起こりやすくなります。

    自分のことや周囲の状況が理解できにくくなり、会話のつじつまが合わなくなったり、幻覚が生じることもあります。

    また夜間に興奮、怒りっぽさが出ることもあります。
  • 睡眠・覚醒のリズムのずれを修正し、時差ぼけや、だんだんと寝る時間が遅くなってしまう睡眠相後退症の改善に有効であるとされています 6)。

    ロゼレムはメラトニンM1受容体への作用が強いので睡眠相後退症の治療に使用する場合、半錠で使用し、就寝2時間前くらいに内服するのが有効です。
  • ADHD(注意欠如・多動症)では睡眠相後退症の併存率が高く、この場合もロゼレムの使用が有用であることが報告されています 7)。
  • レム睡眠行動障害の治療に有効であることが報告されています 8)、9)。

    レム睡眠行動障害とは通常、人はレム睡眠中は、夢を見ても動くことができず、金縛りの状態になります。

    しかし、レム睡眠行動障害では夢の内容につられて、手足が動いたり、起き上がって歩き回ったり、物や人を殴ったり蹴ったりすることがあります。

ロゼレムもメラトベルも抗うつ薬のフルボキサミン(先発医薬品名:デプロメール、ルボックス)と併用することはできません。

一緒に内服すると、ロゼレム、メラトベルの血液中の濃度が高くなりすぎてしまうためです。

ロゼレムは効果が出るまで一定の期間が必要と言われていますが、その効果というのは単なる不眠を背景にした入眠の効果なのか、睡眠・覚醒障害が整うまでのことか、睡眠・覚醒障害に基づく不眠に対する入眠の効果なのかでかわってきます。

単なる不眠であれば初日からの効果も報告されており、必ずしも一定の期間が必要なわけではありません 10)。

メラトベルの小児の神経発達症への適応の利点として、体内のホルモンと同一で安全性が高く作用が穏やかであることに加え、メラトニンの抗けいれん作用が上げられます11)。

てんかんの有病率は一般の小児では約0.5%ですが、自閉スペクトラム症(ASD)の小児ではてんかんを有する率が約12.5%、ADHD(注意欠如・多動症)の小児では約2.3%と高くなります 13)、14)。

メラトベルの内服は神経発達症の小児において、てんかんを抑制するとともに、不眠を改善する脳内の複合的な効果が得られます。

【文献】

  • 1) Cajochen C, et al. : Evening exposure to a light-emitting diodes (LED)-backlit computer screen affects circadian physiology and cognitive performance. J Appl Physiol, 110 : 1432-8, 2011.
  • 2) Claustrat B, Leston J. : Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie, 61 : 77-84, 2015.
  • 3) Comai S, et al : Melatonin MT1 receptor as a novel target in neuropsychopharmacology: MT1 ligands, pathophysiological and therapeutic implications, and perspectives. Pharmacol Res, 144 : 344-356, 2019.
  • 4) Hatta K, et al : Preventive effects of ramelteon on delirium: a randomized placebo-controlled trial. JAMA Psychiatry, 71 : 397-403, 2014.
  • 5) Tsuda A, et al : Ramelteon for the treatment of delirium in elderly patients: a consecutive case series study. Int J Psychiatry Med, 47 : 97-104, 2014.
  • 6) Richardson GS, et al. : Circadian phase-shifting effects of repeated ramelteon administration in healthy adults. J Clin Sleep Med, 4 : 456-61, 2008.
  • 7) Fargason RE, et al. : Ramelteon for Insomnia Related to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). Psychopharmacol Bull, 44 : 32-56, 2011.
  • 8) Kashihara K, et al. : Beneficial Effects of Ramelteon on Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Associated with Parkinson's Disease - Results of a Multicenter Open Trial. Intern Med, 55 : 231-6, 2016.
  • 9) Esaki Y, et al. : An Open-Labeled Trial of Ramelteon in Idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder. J Clin Sleep Med, 12 : 689-93, 2016.
  • 10) Zammit G, et al. : The effects of ramelteon in a first-night model of transient insomnia. Sleep Med, 10 : 55-9, 2009.
  • 11) Mohammadi F, et al. : Anticonvulsant effect of melatonin through ATP-sensitive channels in mice. Fundam Clin Pharmacol, 34 : 148-155, 2020.
  • 12) Viscidi EW, et al. : Clinical characteristics of children with autism spectrum disorder and co-occurring epilepsy. PLoS One, 8 : e67797, 2013.
  • 13) Socanski D, et al. : Epilepsy in a large cohort of children diagnosed with attention deficit/hyperactivity disorders (ADHD). Seizure, 22 : 651-5, 2013. 

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