高津心音メンタルクリニック｜心療内科・精神科 川崎市 高津区 溝口
ADHDの薬
④リスデキサンフェタミンメシル（ビバンセ）
作用
リスデキサンフェタミンメシル（医薬品名：ビバンセ）はd-アンフェタミンに L-リシンが結合したプロドラッグ（体内で代謝された後に活性体に変化し効果を発揮する薬）です。
活性体であるd-アンフェタミンがドパミントランスポーター及びノルアドレナリントランスポーターを阻害すること、並びに脳内におけるドパミン及びノルアドレナリンの遊離を促進することにより、シナプス間隙のドパミン及びノルアドレナリン濃度を増加させ、ADHDの不注意や多動性を改善すると考えられています（図１）。
図1 リスデキサンフェタミンメシル（ビバンセ）の薬理作用
剤形
剤形は20mgカプセルと30mgカプセルがあります（図２）。
図2 リスデキサンフェタミンメシル（ビバンセ）の剤形
効能・効果
現時点では小児期におけるADHDが保険適応となっています。
また、本剤の使用実態下における乱用・依存性に関する評価が行われるまでの間は、他のADHD治療薬が効果不十分な場合にのみ使用することとなっています。
18歳未満から使用を開始している場合は、治療上の有益性と危険性を考慮した上で18歳以降も慎重に使用を継続することが可能です。
用法・用量
通常、小児にはリスデキサンフェタミンメシル酸塩として30mgを1日1回朝経口投与する。
症状により、1日70mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として20mgを超えない範囲で行うこととなっています。
薬物動態
活性体であるd-アンフェタミンは1回の内服で３～５時間で最高血中濃度に達し、10時間ほどで半分の血中濃度に下がります。
毎日内服すると5日ほどで一定の濃度に維持されます（図３）。
図3 d-アンフェタミンの血中濃度
プロドラッグ化することで急激な血中濃度の上昇を抑えられ、脳の線条体という部位でのドパミン放出の急激な高まりを抑えることができます。
線条体でのドパミンの急激な上昇は報酬系を刺激し多幸感をもたらし、依存・乱用の原因となるため、ゆるやかな上昇により依存性のリスクが軽減されると考えられています。
また約10時間血中濃度が持続することで日中の持続した効果にもつながります1）、2）。
副作用
承認時における安全性評価対象症例172例中、副作用は154例（89.5％）に認められ、主なものは、食欲減退136例（79.1％）、不眠78例（45.3％）、体重減少44例（25.6％）、頭痛31例（18.0％）、悪心19例（11.0％）が報告されています（図4）。
図4 リスデキサンフェタミンメシル（ビバンセ）の副作用
注意点
- ①ビバンセの成分又は交感神経刺激アミン（メタンフェタミン、メチルフェニデート、ノルアドレナリン、アドレナリン、ドパミン等）に対し過敏症の既往歴のある場合
- ②重篤な心血管障害がある場合
- ③甲状腺機能亢進がある場合
- ④過度の不安、緊張、興奮性がある場合
- ⑤運動性チックのある患者、Tourette症候群又はその既往歴・家族歴のある場合
- ⑥閉塞隅角緑内障のある場合
- ⑦褐色細胞腫のある場合
- ⑧モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中又は投与中止後2週間以内の場合
上記に該当する際は投与が禁止となっています。
- ①腎機能障害がある場合または透析を受けている場合
- ②高血圧、不整脈がある場合
- ③精神病性障害、双極性障害がある場合
- ④けいれん発作、脳波異常のある場合又はその経験がある場合
- ⑤脳血管障害のある場合又はその経験がある場合
上記に該当する場合は慎重な内服が必要です。
内服時間は不眠が生じやすいため、午後は避ける必要があります。
食欲減退が生じやすいため、成長にそった体重増加が抑制されてないか測定するなどの必要があります。
血圧上昇や脈拍が増加することがあり、定期的な測定が必要です 3）。
依存性のリスクがあるため必要に応じて休薬期間を設けることがあります。
ビバンセはメチルフェニデート（コンサータ）と異なり、脳の前頭前皮質という部位のドパミン、ノルアドレナリンの細胞外濃度を高めるだけでなく、セロトニンの濃度も高めます（図5）。
そのため、抗うつ薬のSSRI、SNRI、三環系抗うつ薬との併用ではセロトニンの作用が増強されセロトニン症候群が生じるリスクがあり注意が必要です。
図5 コンサータとビバンセの前頭前皮質における細胞外モノアミン濃度の比較
メチルフェニデート（コンサータ）との違い
コンサータはノルアドレナリントランスポーターに対し、ドパミントランスポーターに20倍近い阻害率を有しますが、ビバンセはいずれにも同じ程度の阻害率を有し、バランスがとれています（図6）。
図6 コンサータとビバンセのトランスポーター阻害率の比較
また、コンサータと異なりドパミントランスポーターとノルアドレナリントランスポーターを阻害し、ドパミンとノルアドレナリンの濃度を高めるだけでなく、放出の促進の作用を有しています。
図5で示したようにセロトニンの増加作用があることも異なる点です。
セロトニンは衝動性に関わっており、セロトニンの減少はADHDの衝動性も高めるため 4）、5）、ビバンセのセロトニン増加作用は、コンサータと異なりセロトニンも介してADHDの衝動性の改善に関わっている可能性があり、今後の研究が待たれます。
文献
- １）Heal DJ, et al. : Amphetamine, past and present--a pharmacological and clinical perspective. J Psychopharmacol, 27 : 479-96, 2012.
- ２）Rowley HL, et al. : Lisdexamfetamine and immediate release d-amfetamine - differences in pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships revealed by striatal microdialysis in freely-moving rats with simultaneous determination of plasma drug concentrations and locomotor activity. Neuropharmacology, 63 : 1064-74, 2012.
- ３）Coghill DR, et al. : A systematic review of the safety of lisdexamfetamine dimesylate. CNS Drugs, 28 : 497-511, 2014
- ４）Dalley JW, Roiser JP. : Dopamine, serotonin and impulsivity. Neuroscience, 26 : 42-58, 2012.
- ５）Zepf FD, et al. : Serotonergic functioning and trait-impulsivity in attention-deficit/hyperactivity-disordered boys (ADHD): influence of rapid tryptophan depletion. Hum Psychopharmacol, 23 : 43-51, 2008.