高津心音メンタルクリニック｜心療内科・精神科 川崎市 溝の口
肥満症治療薬①マジンドール（サノレックス）
の特徴・効果とリスクについて
公開日 2024.4.1
作用・特徴
マジンドール（サノレックス）はモノアミン取り込み阻害作用と摂食調節中枢に直接作用し、食欲を抑制します1~5)、（図1～3）。
図1 マジンドール（サノレックス）の作用機序①モノアミン取り込み阻害作用
1967年に米国サンドファーマ社（現ノバルティスファーマ社）により開発され、日本では初の食欲抑制剤として、1992年に承認・発売されました。
モノアミン（セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン）の中で、セロトニンは視床下部に直接作用し、満腹感をもたらし、摂食を抑制します（図2）。
図2 セロトニンの摂食への作用
また、マジンドールが視床下部の食欲中枢を抑制し、満腹中枢を刺激することで、食欲を抑制します（図3）。
図3 マジンドールの作用機序②視床下部摂食中枢への作用
これらの食欲抑制効果で3か月で約8kg、4カ月で約9kg体重が減少することが報告されています6）、7）、（図4）。
図4 マジンドールの体重減少効果
同じ食欲抑制剤として欧米で使用されていた、依存性のあるアンフェタミンと薬の作用が一部同じであるため、依存に注意が必要とされているものの、依存性の原因となるフェニチルアミン骨格を有していないため、リスクは低いとされています（図5）。
図5 マジンドールとアンフェタミンの化学構造式
マジンドールはモノアミンに対して取り込み阻害作用を示しますが、アンフェタミンは取り込み阻害作用に加え、遊離の促進作用もあります8）、（図6）。
図6 マジンドールとアンフェタミンの作用の違い
アンフェタミンは作用の強い薬ですが、モノアミン取り込み阻害作用ではマジンドールがより強く作用します9）、10）、（図7）。
図7 マジンドールとアンフェタミンのモノアミン再取り込み阻害作用の強さの比較
（DA：ドパミン、NA：ノルアドレナリン、5-HT：セロトニン）
剤型
剤型は0.5mg錠があります（図8）。
図8 マジンドール（サノレックス）0.5mg錠の剤型
効能・効果
保険承認における効能・効果は以下となっています。
あらかじめ適用した食事療法及び運動療法の効果が不十分な高度肥満症（肥満度が＋70％以上又はBMIが35以上）における食事療法及び運動療法の補助となります。
効能・効果に関連する使用上の注意として以下が挙げられています。
- （1）肥満症治療の基本である食事療法及び運動療法をあらかじめ適用し、その効果が不十分な高度肥満症患者にのみ、本剤の使用を考慮すること。
- （2）本剤は肥満度が＋70％以上又はBMIが35以上の高度肥満症であることを確認した上で適用を考慮すること。
肥満度（％）＝（実体重－標準体重）/標準体重×100
BMI（Body Mass Index）＝体重（kg）/身長（m）2 - （3）内分泌性肥満、遺伝性肥満、視床下部性肥満等の症候性（二次性）肥満患者においては、 原疾患の治療を優先させること。
用法・用量
用法・用量は、通常、成人では、マジンドールとして0.5mg（1錠）を1日1回昼食前に内服します。
1日最高投与量はマジンドールとして1.5mg（3錠）までとし、2～3回に分けて食前に内服するが、できる限り最小有効量を用いることとなっています。
内服期間はできる限り短期間とし、3ヵ月を限度とします。
なお、1ヵ月以内に効果のみられない場合は内服を中止することとなっています。
用法・用量に関連する使用上の注意として以下が挙げられています。
- （1）食事量、体重の推移、食生活等に留意の上、常に内服継続の可否、内服量について注意すること。
- （2）本剤は、睡眠障害を引き起こすことがあるので夕刻の内服は避けること。
薬物動態
マジンドール2mgを内服した際は、血中濃度は約5時間後に最高濃度に達し、約7時間半後に半減します11）、（図9）。
図9 マジンドール2mgを内服した際の血中濃度の推移
マジンドールは肝臓で代謝され、主要代謝産物は、2-(2-アミノエチル)-3-(p-クロロフェニル)-3-ヒドロキシフタリミジン（Met）であることがわかっています12）、（図10）。
図10 マジンドールと主要代謝産物（Met）
副作用
以下の警告がもうけられています。
- 1．本剤の主要な薬理学的特性はアンフェタミン類と類似しており、本剤を投与する際は、依存性について留意すること。また、海外においては食欲抑制剤の多くで数週間以内に薬物耐性がみられるとの報告がある。
- 2．本剤の適用にあたっては、使用上の注意に留意し、用法・用量、効能・効果を厳守すること。
禁忌
以下に該当する場合は禁忌となっています。
- （1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- （2）閉塞隅角緑内障の患者［眼圧が上昇するおそれがある。］
- （3）重症の心障害のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
- （4）重症の膵障害のある患者［インスリン分泌抑制作用を有する。］
- （5）重症の腎・肝障害のある患者［代謝又は排泄が遅延するおそれがある。］
- （6）重症高血圧症の患者［カテコラミンの昇圧作用を増強する。］
- （7）脳血管障害のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
- （8）不安・抑うつ・異常興奮状態の患者及び統合失調症等の精神障害のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
- （9）薬物・アルコール乱用歴のある患者［このような患者では一般に依存性、乱用が起こりやすいと考えられる。］
- （10）MAO阻害剤投与中又は投与中止後２週間以内の患者
- （11）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
- （12）小児
慎重投与
以下の場合は慎重投与となっています。
- （1）糖尿病の患者［インスリン、経口糖尿病剤の必要量が変化することがある。］
- （2）精神病の既往歴のある患者（「禁忌」（8）の項参照）
- （3）てんかん又はその既往歴のある患者［本剤の副作用で痙攣が報告されており、発作を誘発するおそれがある。］
- （4）開放隅角緑内障の患者［眼圧が上昇するおそれがある。］
- （5）高齢者
基本的な注意
基本的な注意として以下が挙げられています。
- （1）本剤投与中に肺高血圧症があらわれたとの報告があり、また、海外で、食欲抑制剤の長期投与により肺高血圧症の発症の危険性が増加するとの報告があるので、本剤を3ヵ月を超えて投与しないこと。
- （2）急激な減量による心血管系の合併症のリスクを避けるため本剤投与中は体重の推移に注意すること。
- （3）本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
併用について
併用禁忌としてMAO阻害剤が挙げられています。
併用注意として以下の薬剤が挙げられています。
- 昇圧アミン（アドレナリン、ノルアドレナリン等）
- グアネチジン系薬剤、ラウオルフィア製剤、クロニジン、メチルドパ
- インスリン、経口糖尿病剤
- アルコール
- ハロゲン系吸入麻酔剤（ハロタン等）
- 中枢神経刺激剤（アマンタジン等）
- 甲状腺ホルモン
副作用
総症例8060例中1721例（21.4％）に副作用発現を認め、主なものは以下でした（図11）。
- 口渇感（7.1％）
- 便秘（6.4％）
- 悪心・嘔吐（4.2％）
- 睡眠障害（2.1％）
- 胃部不快感（2.0％）
図11 マジンドールの主な副作用
中枢神経に作用することから、マジンドールは向精神薬第3種に指定されています。
うつ病や不安症がある場合、症状が悪化することがあり使用はできません。
特に抗うつ薬をしている場合などは作用が一部重なるため、予期せぬ副作用が生じる可能性があり、使用を控えることが望ましいと言えます。
マジンドールのセロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン取り込み阻害作用はSNDRIまたはトリプルモノアミン取り込み阻害作用とよばれています。
これに加え、現在、覚醒に作用するオレキシン2受容体に対し、部分作動作用を有することがあらたに報告されています13）。
SNDRI+オレキシン2受容体部分作動作用による強い中枢覚醒作用により、現在、海外ではADHD、ナルコレプシーに対する研究が進行中です。
逆に言うとそれほど強い作用の薬といえます。
文献
- 1） Shimizu N, et al.: Hypothalamic microdialysis of mazindol causes anorexia with increase in synaptic serotonin in rats. Physiol Behav, 49: 131-4, 1991.
- 2） Sakayori T, et al.: Effect of mazindol on extracellular dopamine concentration in human brain measured by PET. Psychopharmacology (Berl), 231: 2321-5, 2014.
- 3） Javitch JA, et al.: [3H]mazindol binding associated with neuronal dopamine and norepinephrine uptake sites. Mol Pharmacol, 26: 35-44, 1984.
- 4） Minami T, et al.: Direct action of mazindol on guinea-pig ventromedial hypothalamic neurons: intracellular studies in slice preparation. Brain Res Bull, 15: 29-31, 1985.
- 5） Sikdar SK, et al.: Effects of mazindol on rat lateral hypothalamic neurons. Brain Res Bull, 15: 33-8, 1985.
- 6） Huerta-Cruz JC, et al.: Combined First Month Body Weight Loss and Development of Tolerance as Predictors of 6-Month Efficacy of Mazindol in Mild and Moderate Obese Subjects. J Clin Med, 11: 3211, 2022.
- 7） Murphy JE, et al.: A comparison of mazindol (Teronac) with diethylpropion in the treatment of exogenous obesity. J Int Med Res, 3: 202-6, 1975.
- 8） Engstrom RG, et al.: The effects of 5-hydroxy-5(4'-chlorophenyl)-2, 3-dihydro-5H-imidazo (2, 1-a) isoindole (mazindol, SaH 42-548) on the metabolism of brain norepinephrine. Arch Int Pharmacodyn Ther, 214: 308-21, 1975.
- 9） Torres GE, et al.: Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function. Nat Rev Neurosci, 4: 13-25, 2003.
- 10） Heal DJ, et al.: Amphetamine, past and present--a pharmacological and clinical perspective. J Psychopharmacol, 27: 479-96, 2013.
- 11） de Oliveira et al.: Pharmacokinetics study of mazindol in plasma, oral fluid, and urine of volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 72: 945-51, 2016.
- 12） Kaddoumi A, et al.: High performance liquid chromatographic determination of mazindol in human plasma. Analyst, 126: 1963-8, 2001.
- 13） Cosner B, et al.: 0585 A four-week randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of mazindol ER in the treatment of narcolepsy. Sleep, 46: A257, 2023.
